Джеймс Макнамара успешно восстановил работу крошечных бьющихся «мини-сердец», выращенных из стволовых клеток пациентов с генетическими заболеваниями сердца. Исследование помогло выяснить, как дефектные гены повреждают сердечную мышцу и как можно устранить эти нарушения.
На основе этих мини-сердец Макнамара и его коллеги разработали генную терапию. Она восстановила функцию сердца в выращенной в лаборатории ткани человеческого сердца и у мышей с наследственным заболеванием сердечной мышцы. Макнамара планирует продолжить работу над терапией, нацеленной на первопричины различных генетических заболеваний сердца.
За лидерство в исследованиях стволовых клеток Макнамара получил одну из двух ежегодных премий Metcalf Prize размером 60 000 долларов. Премию присуждает Национальный фонд стволовых клеток Австралии.
«Есть генетический вариант, есть заболевание пациента — и между ними лежит огромная цепочка процессов. Когда мы поймём, как одно приводит к другому, мы сможем разрабатывать методы лечения», — говорит Макнамара. Недавно он создал собственную лабораторию в Институте сердечных исследований Виктора Чанга в Сиднее.
Как генетические нарушения влияют на сердце
Кардиомиопатия — общее название заболеваний сердечной мышцы. При них мышца может чрезмерно утолщаться или, напротив, становиться слишком тонкой и слабой; также может нарушаться сердечный ритм. В результате сердце хуже перекачивает кровь. Только утолщённая форма кардиомиопатии встречается примерно у одного из 200 человек. Заболевание тесно связано с генетическими факторами: с ним связывают около 60 генов.
Команда Макнамары превращает стволовые клетки пациентов в сердечные органоиды — небольшие фрагменты сердечной мышцы, которые бьются в лабораторной чашке. Эту технологию разработали профессора Джеймс Хадсон и Энцо Поррелло, оба ранее получали премию Metcalf Prize. Органоиды позволяют увидеть, как генетический вариант меняет каждое сокращение сердца, а молекулярный анализ показывает, что происходит внутри клеток.
Работая в группе Энцо Поррелло в Институте исследований детей Мёрдока в Мельбурне, Макнамара сосредоточился на гене ALPK3. У детей, унаследовавших две дефектные копии этого гена, развивается тяжёлая, нередко смертельная форма заболевания. Одна дефектная копия связана с заболеванием, которое проявляется во взрослом возрасте.
В статье, опубликованной в 2023 году в журнале Nature Cardiovascular Research, команда показала, что ALPK3 входит в состав сократительного аппарата сердца и связывает его с системами контроля качества клетки. Если ген работает неправильно, повреждённые белки накапливаются, и сердце хуже перекачивает кровь.
В августе 2026 года в том же журнале исследователи сообщили, что однократная инъекция здоровой копии ALPK3 предотвратила развитие заболевания у новорождённых мышей. У взрослых мышей с уже развившейся болезнью размер и функция сердца пришли в норму за несколько недель. В ткани человеческого сердца, выращенной из стволовых клеток с дефектным геном ALPK3, терапия восстановила силу сердечных сокращений до нормального уровня.
Терапия также укрепила сердечную ткань с дефектными вариантами титина — наиболее частой генетической причиной дилатационной кардиомиопатии. Ген титина слишком велик, чтобы заменить его, поэтому усиление активности ALPK3 может стать другим способом лечения.
«Первая статья была посвящена механизмам: мы выяснили, что именно нарушено. Вторая показала, как это можно исправить», — говорит Макнамара.
Следующий шаг — испытания
«В лаборатории мы почти достигли предела того, что можем сделать для разработки этой терапии», — говорит Макнамара. Следующий шаг — найти клинического или фармацевтического партнёра, который поможет перейти к испытаниям. Учитывая убедительные доклинические результаты, исследователь надеется, что терапия сможет достичь пациентов в течение десяти лет.
Премия Metcalf Prize поможет Макнамаре развивать более широкую исследовательскую программу в новой лаборатории. Он будет изучать обширное семейство ферментов — киназ, к которому относится и ALPK3, — чтобы находить новые мишени для лекарств, способных улучшить работу сердца при кардиомиопатии.
Макнамара получил степень PhD в Сиднейском университете, а затем занимался постдокторскими исследованиями в Университете Цинциннати в США. В 2020 году он присоединился к Институту исследований детей Мёрдока. В июне 2026 года он перешёл в Институт сердечных исследований Виктора Чанга, чтобы создать независимую лабораторию.
В разные годы его исследования финансировали Фонд сердца, Фонд медицинских исследований будущего, правительство штата Новый Южный Уэльс, Институт исследований детей Мёрдока, Фонд Novo Nordisk, австралийская программа по генетическим заболеваниям сердечно-сосудистой системы Australian Genomics Cardiovascular Genetic Disorders Flagship, Американская ассоциация сердца и другие организации.